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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新岁访巴金******

　　中新社记者 谷苇

　　又是一个春天开始了，踏着霏霏细雨，来到巴金的家里。他刚从北京参加了全国人民代表大会和中国作家协会的理事会回来，照旧“闭门谢客”，继续他的写作生活。

　　也许是江南的春寒，最难将息。这位78岁的老作家偶患微恙，有点“感冒”。但看他从楼上工作室下来，脚步还是轻快的。

　　在他的客厅坐定，先谈到了最近在北京参加作家协会理事会的感想。他对中国文学创作的前景，显然是乐观的。他说：现在有一批中青年作家很有希望，他们在埋头苦干，有思想，有志气。他又重复他说过不止一次的那句有名的话：“一个作家，总还是要看他的创作。”

　　“我自然还要写作，只是做得慢些。”谈到新一年的愿望时，巴金说：“那几项工作，总要把它做完。但也不是一年都能做完的。”巴金的“几项工作”，确实都在进行着，不过有的项目进行得快一些，有的项目则进行得慢些。

　　为香港《大公报》所写的《随想录》，已出版了两集。巴金原想在80岁以前，以5年的时间写完五集。现在正在写第三集中的一些文章。他说：“不管这些文章发表与否，我总把它写出来，我是为祖国和人民写作，我写的是我心里想说的话。有些文章也许马上不一定发表，但将来还是会发表的。”

　　读者们当然也很关心他的小说创作进度，巴金正在写着一部长篇小说《一双美丽的眼睛》。不过作家没有透露他的具体进度，问到“大概写了几万字了？”巴金微笑着回答：“这很难统计，反正在写。一定要把它写完的。”

　　“《创作回忆录》早已写完了。原来打算写10篇，结果写了11篇，都在香港《文汇报》上发表过了。不久以前，香港三联书店已把它印成了单行本。”说着巴金自己走上楼去，拿了一本新书下来，签上名，送给我。这确是一本好书，不论是书的内容，还是书的印刷、装帧和设计。正像有的评介文章所说的那样，这本书“除了是一份记录巴金创作道路的珍贵资料外，还是一首充满了真情的长篇散文诗。”读过这些文章的人，都会有这样的感受。

　　接着自然就谈到了作家正在译述的赫尔岑的回忆录，那部有名的《往事与随想》。第一本已于前两年出版，现在巴金正在继续其余四本的译述工作。对于这样一部卷帙浩繁，长达150万字的巨著的译作是否能够如期完成，确是有不少朋友为之担心。但是，重要的是译述者本人的态度——巴金始终是充满信心的。“因为种种原因，可能完成得慢些。比原定的计划……”所谓“种种原因”不外乎每年都可能有的、应邀去外国访问的任务——比如近几年来他已先后到法国、日本、瑞典、瑞士等国家访问过。这还不包括另外一些热情邀他去作友好访问、讲学、小住创作的国家。比如美国的“国际写作计划”中心的主持者聂华苓女士和诗人安格尔，在来华访问时，都曾热情提出邀请。但由于实在安排不出时间来，巴金都只好谢绝。此外，当然还有一些“非开不可”的会议。

　　当然，“开会”与写作是“两者不可兼得”的。有时为了开会，就不得不一再推延自己手中的工作。有时，还不得不应付一些报纸、刊物、出版社的“盛情约稿”。尽管多数编辑是同情、体谅作家的苦衷的，但在“一约”、“一谢”的过程里，总又得占掉一点时间。

　　谈到这几年国内外出版的巴金的著作，作家显然不愿意多谈什么，因为这在报纸上是经常有及时的报道的。巴金只说了一件事：四川的出版社决定出一部十卷集的《巴金选集》，第一卷今年就可以出来了。这部选集是巴金自己选编的。

　　“不是有一部十四卷集的《巴金文集》吗？是否可以再版呢？”我倒是一直很喜欢这部由人民文学出版社出版的文集，为了这部被张春桥、姚文元之类称作“十四卷邪书”的文集，巴金在已过去的“十年长夜”里吃够了苦。

　　“那部文集不想再版了。对读者来说，恐怕倒还是这部选集有用些，它包括了我解放以后30多年来的一些作品。至于文集，也许对一些专门做现代文学研究工作的人有用些，不过总可以借来看的。所以，我不愿意它再版了。”对于出书，巴金总是首先为读者的需要着想。

　　早在几年之前，巴金就倡议要建立一个“中国现代文学馆”。不论是在法国，或是在日本，看到别的国家所建立的文学资料馆，巴金总想到自己的祖国的文学历史资料是多么的丰富和宝贵，它又是多么地需要有一个专门的资料馆来从事文学史料的搜集、整理，并为文学研究工作者提供工作上的方便。现在他的倡议，终于在逐渐有可能变成事实。国家的文化部门和许多作家，都热情地支持、拥护巴金的倡议。周而复把这个倡议，称作“一个迫切的倡议”，并且写了一封充满感情和提有具体建议的长信给巴金。茅盾去世之前，也决定把他的长篇小说《夕阳》(后改名为《子夜》)的原稿等等捐给未来的资料室，以表示他对巴金这个倡议的最有力支持。至于巴金自己，他早已准备一俟“中国现代文学馆”有了房子，就立即将自己所有著作的手稿，个人所藏的中国现代文学作品(包括许多珍贵的、著名作家亲手题赠“初版本”书籍)，以及他与国内外文学家往来的书信等等，都捐献给文学馆。除此而外，他还带头捐献了一笔为数不小的钱，为文学馆的建成“助以一臂之力”。

　　现在，“中国现代文学馆”的牌子已请叶圣陶先生写好了，正在物色合适的房子。

　　谈话的时间不算短了，应该让尊敬的作家稍事休息了。告别时，巴金坦率地笑着说：“四人帮”在台上的时候早就想把我搞死了。但我终于活了下来，这是“幸免”，也是“幸存”，所以我总是把这些年来的时间当作偶然的所得，因此也格外珍惜。我要把这些时间用来为自己的国家和人民做点事情，当然，首先就是写作。其次，就是为自己“料理后事”，我不想立什么遗嘱，只想在自己活着的时候，把有些事一样一样处理好。比如把自己的藏书分门别类地捐献给国家，让它们到最能发挥作用的地方去。比如主张办文学馆，尽自己的努力促其实现。还有我的稿费，也不想留给子女，他们都有自己的事业。我要把它用在有益于国家建设、文学发展的地方。我希望能顺利地办完这些事情。

　　看着眼前这位对祖国、对人民、对生活充满热情的作家在“戏言身后事”，并不使人觉得有丝毫的好笑，倒觉得这正是作家的真诚和坦率。

　　我由衷地祝愿巴金长寿、健康。

　　(中新社上海1982年4月电)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）